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9月10日，百时美施贵宝（BMS）宣布FDA批准其TYK2抑制剂Sotyktu（deucravacitinib，氘可来昔替尼）上市，用于治疗成人中重度斑块型银屑病。这意味着全球迎来了首款TYK2抑制剂的上市。

TYK2是JAK家族成员之一，在介导促炎性细胞因子（包括IL-12，IL-23和I型干扰素）的信号传导中起重要作用。deucravacitinib通过选择性与TYK2蛋白调控结构域结合，使TYK2呈非活性构象，从而抑制TYK2的活性。由于TYK2的调控结构域与JAK1/2/3的调控结构域都不同，因此治疗剂量下的deucravacitinib不会抑制JAK1/2/3，从而避免了JAK 1/2/3抑制剂相关心血管事件或静脉血栓栓塞不良事件的发生。

基于对deucravacitinib的厚望，BMS在并购新基的交易中上演过“弃车保帅”的故事。当时为了通过美国反垄断审查，BMS将新基管线中的Otezla—（—当时全球唯一用于治疗银屑病和银屑病关节炎的口服小分子治疗药物）以134亿美元价格出售给了安进，而将当时还处于III期阶段的deucravacitinib留了下来，也是认为它能够在口服小分子银屑病药物的竞争中更胜一筹。

临床数据是BMS这一判断的底气所在。

在两项关键III期POETYK PSO-1和POETYK PSO-2试验中，第16周时deucravacitinib组达到PASI 75（银屑病面积与严重程度指数改善至少75%）的患者比例分别有58.7%和53.6%，安慰剂组这一比例分别为12.7%和9.4%，而Otezla（阿普米司特）组分别为35.1%和40.2%。deucravacitinib相比安慰剂和阿普米司特具有显著统计学差异（p≤0.006）。第24周时达到PASI 75且继续接受deucravacitinib治疗患者，到第52周分别仍有82.5%和81.4%维持PASI 75应答。

两项研究中，deucravacitinib组分别有53.6%和50.3%的患者达到sPGA 0/1（静态医师整体评估皮损清除或几乎清除），安慰剂组仅为7.2%和8.6%，阿普米司特组为32.1%和34.3%，疗效具有显著统计学差异（p≤ 0.006）。

今年5月BMS还公布了POETYK PSO 长期扩展试验（POETYK PSO-LTE）的两年结果， deucravacitinib 的临床疗效在长达两年的研究中持续有效，在长期扩展试验的第60周时，观察病例的PASI 75应答率为77.7%，sPGA 0/1应答率为58.7%。

如今获批上市，再去验证BMS的选择是否正确也就只待观察deucravacitinib的商业表现了。

从适应症布局上看，deucravacitinib用于中重度斑块型银屑病已经获得FDA批准上市，并且已在欧盟、日本、中国等主流市场申报上市。此外，deucravacitinib还被开发用于治疗银屑病关节炎、克罗恩病、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病，虽然此前deucravacitinib治疗溃疡性结肠炎的II期研究失败，不过BMS仍相信该产品会取得成功，并预测其有望达到40亿美元的年度销售峰值。

银屑病是一种广泛流行的、慢性、系统性免疫介导疾病，严重影响患者的身体健康、生活和工作，全球至少有1.25亿人受此疾病困扰。根据银屑病的临床特征，可分为寻常型、脓疱型（局限性和泛发性两型）、红皮病型及关节病型（又称为银屑病性关节炎），其中90%以上为寻常型。而寻常型银屑病可分为点滴状和斑块状两型，其中，斑块状银屑病是最常见的一种，大约占80%-90%。

2003年以前，轻度银屑病治疗主要依赖非生物制剂，如局部外用糖皮质激素、维生素D类似物、角质剥脱剂和钙调磷酸酶抑制剂，而针对中重度患者，治疗药物主要是甲氨蝶呤或者环孢素。随着一系列针对特异性靶点的生物制剂，如肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂和白介素（IL）抑制剂的问世，银屑病治疗的疗效得到显著改善，也驱动了银屑病药物市场快速增长。

目前全球获批上市的银屑病专科新药多达19款。经检索，2021年全球销售额TOP 100药品中，批准治疗银屑病的产品多达13款（2021 TOP100上榜门槛17.53亿美元）。包括最早获批的英夫利西单抗、阿达木单抗、依那西普等过专利期生物制剂，以及近几年刚获批的IL-17、IL-23抑制剂、首个IL-36抑制剂等。再加上TNF和IL类低价生物类似药，JAK类、PDE4等口服产品以及外用产品的入局，银屑病市场竞争激烈程度不言而喻。

作为首款TYK2抑制剂，deucravacitinib的临床疗效已证明优于阿普米司特，并且无JAK抑制剂相关安全性风险。此外，基于更方便的给药方式，势必使其在竞争激烈的银屑病领域分得一杯羹。

在BMS的TYK2抑制剂预计取得商业化成功的同时，辉瑞、Nimbus 、百济神州、诺诚健华等公司也早已布局这一赛道。辉瑞专门与Roivant共同成立了Priovant，并授予Priovant两款TYK2抑制剂的全球开发权以及美国和日本的商业化权益，辉瑞则持有Priovant公司25%的股权。百济神州自研的选择性TYK2抑制剂已进入临床。适应症开发方面，除了在银屑病领域获得里程碑进展外，TYK抑制剂还有望在克罗恩病、红斑狼疮、类风湿性关节炎、特应性皮炎等自免领域取得突破。

虽然现有治疗药物竞争激烈，但银屑病市场仍将继续占据全球皮肤病治疗市场的龙头地位。据IQVIA Forecast Link预测，2020年到2029年，全球银屑病药物市场规模将以年复合增长率（CAGR）3%增长达到335亿美元。另一方面，从患者的角度而言，激烈的竞争也有利于药品降价，从而降低用药成本及增加用药可及性，真正惠及到更广泛的人群。

Deucravacitinib的获批也让BMS在自免领域有了更好的产品梯队，已有3款产品实现商业化，其中，Orencia（阿巴西普）一款产品支撑了BMS在自身免疫领域的地位，2021年销售额达到33亿美元，；2020年3月获批用于治疗多发性硬化症的新一代高选择性S1PR1/5抑制剂Zeposia（奥扎莫德）已扩展适应症至溃疡性结肠炎患者。IL-13单抗cendakimab已处于III期临床阶段，用于治疗嗜酸性粒细胞性食管炎。处于II期临床的产品有TLR 7/8 抑制剂afimetoran和MK2抑制剂，处于I期临床的产品包括IL2-CD25、RIPK1抑制剂、CD40单抗。

来源：https://mp.weixin.qq.com/s/LzJ3UFsSatSfbLwVWkNvKg